冰球突破当咱们进食后，血液中的葡萄糖浓度就会上升，触发胰腺中的胰岛β细胞渗出更多的胰岛素，其通过血液中轮回并抵达大脑。大脑中的下丘脑弓状核（ARC），职掌感知胰岛素水准，调控食品摄入和相干心理经过（比方燃烧脂肪和花费能量），假设ARC中的神经元对胰岛素落空敏锐性，咱们就会发轫吃得更多饮食，堆集脂肪，并浮现肥胖等代谢强壮题目。然而，这些饥饿神经元调控代谢的详细机造仍不领略。

　　该琢磨呈现，下丘脑弓状核（ARC）神经元周遭的细胞表基质（ECM）正在代谢性疾病中被加强和重塑，进而正在ARC神经元周遭酿成一个“浆糊状”分子搜集——神经元周遭搜集（PNN），遏造胰岛素抵达和效力，进而驱动胰岛素屈服，侵犯寻常的食品摄入和代谢，导致肥胖、2型糖尿病等题目。而应用酶或幼分子药物捣乱PNN，开释其掩盖的ARC神经元，可以逆转胰岛素屈服、加强代谢强壮并大大减轻体重。

　　这项琢磨确定了ARC神经元的细胞表基质（ECM）重塑是驱动代谢性疾病的根本机造，这一呈现希望激动肥胖和2型糖尿病等以胰岛素屈服为特质的代谢性疾病的医治。

　　胰岛素是体内降血糖的独一激素，一朝渗出不敷或功效被遏抑，就会导致一系列代谢性疾病，比方肥胖和2型糖尿病饮食，这两种常见疾病都以胰岛素屈服为特质。有琢磨解说，下丘脑弓状核（ARC）对换节代谢至闭紧张，该局部能够感知胰岛素水准，并正在代谢性疾病的开展经过中形成胰岛素屈服，但其机造尚不全部领略。

　　胰岛素屈服与表周机闭的细胞表基质（ECM）重塑亲近相干，此中过分的ECM浸积会导致一种被称为纤维化的气象，进而损害胰岛素的效力和信号传导。古代上以为，纤维化只产生正在表周机闭，然而，正在急性脑毁伤以及几种神经体系疾病中，也观测到了大脑内的ECM重塑。

　　比来的少少琢磨呈现，正在神经元成熟经过中，下丘脑弓状核（ARC）中表达刺鼠联系卵白（AgRP）的神经元（饥饿神经元）周遭酿成了神经元周遭搜集（PNN），这是一种奇特的ECM亚型。AgRP能够增长食欲，删除新陈代谢和能量花费，是最有用和悠久的食欲刺激剂之一。

　　神经元周遭搜集（PNN）的酿成直接影响AgRP的功效，而PNN和ARC神经元之间的固相闭联大概夸大了调控代谢的神经内渗出轴的根本机造。以是，鉴于神经纤维化与代谢功效阻止之间的联系，ARC神经元的PNN重塑大概代表了代谢性疾病的全新发病机造。

　　正在这项最新琢磨中，琢磨团队探究了大脑变动是否会驱动胰岛素屈服。琢磨团队连接12周给幼鼠喂食高脂饮食，然后通过搜罗机闭样本举行观测和检测基因变动来监测ARC神经元的PNN重塑。

　　他们呈现，正在幼鼠发轫高脂肪饮食的几周内，ARC-PNN产生了明显变动——由固定支架变为乱七八糟的“浆糊”。跟着幼鼠体重的增长，其ARC神经元对胰岛素的感知材干也随之消浸，乃至直接将胰岛素打针到大脑中也无法逆转这一气象。

　　论文通信作家 Garron T. Dodd 熏陶呈现饮食，跟着不强壮饮食的延续，ARC-PNN变得“更厚、更粘”，它就像是一道障蔽遏造了胰岛素进入大脑，由此导致胰岛素屈服。

　　为了逆转这些变动，琢磨团队给高脂肪饮食幼鼠打针可以消化ECM的酶，或者氟胺（遏抑ECM酿成的幼分子药物）。这两种法子都获胜消灭了幼鼠大脑中的十分集合的“浆糊状”ECM，增长了胰岛素的摄取，进而明显缓解了胰岛素屈服和代谢功效阻止，明显减轻了体重。

　　不只如斯，琢磨团队还呈现，下丘脑的炎症会导致PNN的捣乱，这大概与神经胶质细胞相闭，这类细胞也能够影响支架的机闭完善性。琢磨团队呈现，正在医治安闲性方面，通过靶向神经元周遭的帮帮机闭来医治胰岛素屈服大概比直接靶向神经元更安闲饮食。

　　总的来说，这项颁发于 Nature 的琢磨呈现，正在代谢疾病的繁荣经过中，下丘脑弓状核（ARC）的神经元周遭搜集（PNN）被加强和重塑，驱动胰岛素屈服和代谢功效阻止。通过卵白酶或幼分子药物捣乱肥胖幼鼠的十分ARC-PNN，能够逆转ARC神经元的胰岛素屈服，激动代谢疾病的缓解，由此阐明靶向消灭ARC的神经纤维化大概是代谢性疾病的全新医治体例。Nature重磅创造：高脂饮食让大脑变“浆糊”困住饥饿神经元导致痴肥